13 460
06 июля 2023 в 8:00
Автор: Антон Мерзляков. Фото: Pixabay

«За коренные различия отвечает всего 0,1% генома». Ученые впервые составили пангеном человека — что это и почему оно настолько важно

Автор: Антон Мерзляков. Фото: Pixabay

Несколько месяцев назад в журнале Nature вышла серия статей (раз, два, три), рассказывающих про пангеном человека: ученым впервые удалось составить граф, учитывающий минимальные различия между представителями разных народов нашей планеты. Почему это так важно? Исследователи борются за создание так называемого генетического стандарта, который учитывал бы все разнообразие людей вместе с точечными вариациями в их ДНК. Последнее окажется особенно полезным в поисках ключей к болезням, считающихся как минимум сложно излечимыми. И кажется, в этом деле наметился прорыв.

«Набор инструкций, помогающих организму развиваться и функционировать»

О пангеноме в немного упрощенной форме также пишут на сайте Национального института здравоохранения США. Международный консорциум по изучению референсного пангенома (да, существует целая организация) уже собрал 47 геномов, а также собирается отсеквенировать еще 350 от доноров разного происхождения к середине следующего года. «Так как каждый человек несет парный набор хромосом, текущий эталон фактически включает 94 различные геномные последовательности, а к завершению проекта планируется достичь 700 различных последовательностей», — добавляется в сообщении.

Схематическое изображение пангеномного графа

Звучит чересчур сложно? Упростим. Геном — это совокупность наследственного материала, заключенного в клетке организма. То есть геном содержит биологическую информацию, необходимую для построения и поддержания организмов живых существ, в том числе человека.

Пангеном человека представляет из себя не линейную последовательность нуклеотидов, а граф, в котором каждое ответвление соответствует одному из вариантов.

В материале на сайте Национального института здравоохранения США приводится хороший пример: геном — это набор инструкций ДНК, помогающих каждому живому организму развиваться и функционировать. Последовательности генома у представителей одного вида, как правило, лишь слегка различаются. Так, известно, что геномы двух людей, никак не связанных между собой, окажутся идентичными более чем на 99%. «Но именно эта оставшаяся 0,1% различий вносит основной вклад в уникальность каждого из нас», — уточняют исследователи.

Геном влияет на проявление аутизма, иммунных заболеваний и ишемическую болезнь сердца?

Слева: самые репрезентативные образцы, отмеченные треугольниками. Справа: распределение по популяциям и континентам

Первую полную последовательность генома человека завершили 20 лет назад, в 2003-м. Но она основана на ДНК только одного испытуемого. Позже добавили фрагменты еще от двух десятков людей, но факт остался фактом: порядка 70% последовательностей, использующихся для оценки генетической изменчивости, были от одного «носителя». Проще говоря, созданный стандарт не учитывал генетического разнообразия людей и не включал в себя множество возможных вариаций.

Зачем это вообще нужно изучать? Генетики используют так называемый эталонный геном для секвенирования (определения аминокислотной и/или нуклеотидной последовательности) фрагментов генетического кода людей с дальнейшим сопоставлением его с недавно расшифрованными фрагментами ДНК. Другими словами, эталонный геном нужен для определения версий генов, отличающихся друг от друга у одних и тех же организмов.

Различающиеся версии генов могут быть связаны с проблемами со здоровьем и поиском ключей к их решению — именно это интересует ученых больше всего.

Речь про цвет глаз и рост, а также целый перечень заболеваний: аутизм, шизофрению, иммунные расстройства, ишемическую болезнь сердца. Пангеном позволит сравнить различия между людьми с подобными (зачастую хроническими) болезнями и без них, что сделает возможным более точное прогнозирование риска развития осложнений в зависимости от вариантов гена.

Визуализация пангенома человека в виде карты метро с выделением всех различных путей. Фото: NHGRI

Исследователи старались добиться максимального разнообразия и подсчитали генетическое расстояние между 2504 образцами в получившийся выборке. В нее вошли представители каждой субпопуляции, расположенные дальше всего от других субпопуляций. В итоге в пангеном попали представители Африканского континента, а также Европы и обеих Америк. Особое внимание также уделили жителям Юго-Восточной Азии и Ближнего Востока — регионов, традиционно охваченных такими исследованиями меньше всего.

Что именно предприняли ученые

В новой работе исследователи смогли удвоить количество больших вариантов генома (его структурных вариантов), доведя их число до 18 тыс. Эксперты также добавили порядка 119 млн новых пар оснований, составляющих последовательность ДНК, и больше 1,1 тыс. новых мутаций дупликации генов к предыдущей версии генома человека. Кроме того, в каждом случае применяли секвенсы генома сразу обоих родителей, чтобы точнее восстановить последовательности.

Так выглядят результаты работы автоматизированного секвенсора ДНК. Фото: NHGRI

В проекте задействовали метод так называемого длинного секвенирования, захватывающего большие сегменты ДНК одновременно. Преимущество такой технологии в следующем: этот способ секвенирования выявляет куда большее количество генетических вариаций. Его недостаток — стоимость: на один геном уходит $10 тыс. (короткое секвенирование оценивается примерно в $500 за геном). Но, вероятно, снизить цену в будущем все же получится.

Вторая статья в Nature посвящена изучению так называемых сегментных дупликаций, то есть мутаций, при которых большие фрагменты ДНК удваиваются и мигрируют. Эксперты нашли способ создать карту донорных и акцепторных участков, в которых это происходит, а заодно сумели посчитать, точечные мутации какого рода возникают в повторах. В третьей статье рассказывается про акроцентрические хромосомы. Результаты такие: в последних есть практически идентичные участки, из-за которых хромосомы продолжают рекомбинировать и обмениваться последовательностями.

Работу генетиков еще нельзя считать полностью завершенной. Ученым предстоит повысить точность секвенирования. Когда они наложили полученный пангеном на крайний вариант референса (CHM13), то для 4,4% последовательности референса в пангеноме соответствий не было. То есть технология нуждается в доработке: определенные области генома уходят от секвенирования.

Также известно, что до 90% таких областей лежат в области центромер — участков хромосом, играющих важную роль в делении клеточного ядра и контроле экспрессии генов (процесса, при котором наследственная информация от гена преобразуется в РНК или белок). Если коротко, расшифровать центромеры чрезвычайно сложно. Это один из следующих этапов, на который нацелились биологи.

К чему могут привести дальнейшие исследования

«Эталон человеческого пангенома позволит нам представить десятки тысяч новых геномных вариантов в областях, которые были недоступны ранее. Благодаря изучению пангенома мы сможем ускорить клинические исследования, улучшив наше понимание связи между генами и признаками болезни», — заключает один из авторов работы из Йельского университета.

Вместе с тем консорциум столкнулся с некоторыми юридическими (или даже этическими) сложностями. Исследователям предстоит найти новых участников, чтобы заполнить оставшиеся пробелы в разнообразии пангенома. Но зачастую подобная информация считается весьма конфиденциальной, а обмен данными такого рода требует дополнительной регламентации в разных странах — единый процесс передачи пока не выработан.


Реклама
Смартфоны POCO F5 і POCO F5 Pro — абуджэнне легендарнай F-серыі


Адчуйце сапраўдную хуткасць у сваіх далонях:

звышхуткі працэсар Qualcomm Snapdragon 7+ Gen 2 у POCO F5 і 8+ Gen 1 у POCO F5 Pro;

• памяць 256 Гб і 512 Гб у Pro версіі;

6,67" AMOLED-дысплей, 120 Гц;

• тры камеры з асноўным модулем 64 Мп і OIS;

• акумулятар 5000 мАг і 5160 мАг у POCO F5 Pro, хуткая зарадка 67 Вт.

Зрабіце папярэдні заказ у крамах афіцыйных партнёраў і атрымайце смарт-гадзіннiк Redmi Watch 3 усяго за 10 капеек.

Наш канал в Telegram. Присоединяйтесь!

Есть о чем рассказать? Пишите в наш телеграм-бот. Это анонимно и быстро

Перепечатка текста и фотографий Onlíner без разрешения редакции запрещена. ng@onliner.by