18 345
257
13 марта 2019 в 8:00
Автор: Виталий Олехнович. Фото: Влад Борисевич

«Универсальной таблетки от рака никогда не создадут». Эксперт о компьютерном дизайне лекарств

Разработка лекарств — очень долгое и дорогое удовольствие, которое затягивается на десяток лет и обходится фармацевтической компании за рубежом иногда в миллиарды долларов. Процесс это сложный и затратный, часто связанный с риском выбросить деньги на ветер, так и не получив эффективного результата. О том, как в современном мире разрабатывают препараты и почему в Беларуси в основном делают дженерики (аналоги зарубежных лекарств), нам рассказал главный научный сотрудник, доктор биологических наук Валерий Вересов из Института биофизики и клеточной инженерии Национальной академии наук Беларуси.

В институте Вересов руководит группой структурной биоинформатики и компьютерного конструирования лекарственных препаратов лаборатории иммунологии и клеточной биофизики. Эта группа работает в двух направлениях: изучает молекулярную биологию гибели клеток (апоптоз) и разрабатывает противоопухолевые лекарственные препараты компьютерным методом.

— В норме у здорового организма есть баланс между пролиферацией — рождением клеток — и их гибелью. Если этот баланс нарушается и  клеток возникает больше, чем их гибнет, то возникает рак.

Для возникновения рака должно произойти определенное количество независимых мутаций в организме.

С точки зрения человека, который не знаком ни с молекулярной биологией рака, ни с трендами в фармацевтике, логично было бы предположить, что надо бороться с дефектными генами. Но, как отмечает Валерий Вересов, генная терапия до сих пор существует только в мечтах.

Считается, что эффективным в этом направлении мог бы быть метод редактирования генома с использованием технологии CRISPR/Cas9. Но после проведения генной терапии будут уничтожены не все раковые клетки — оставшиеся дадут новые поколения раковых клонов. Так что, по мнению белорусского ученого, куда реальнее противостоять дефектным белкам, которые получаются из мутантных генов. И в современной фармацевтике большинство разработок как раз нацелены на противодействие этим дефектным белкам.

Дьявол в деталях

— Сейчас наступила эпоха таргетной терапии — точного попадания лекарственного препарата в мишень, в дефектный белок, который и провоцирует развитие болезни. У таких препаратов можно сильно увеличивать дозу для уничтожения раковых клеток. Но, чтобы точно попасть, мы должны основываться на знании структуры целевой мишени, дабы произошло сильное связывание лекарственного препарата с ее белком.

Вроде бы звучит все просто: у нас есть мишень, нужно лишь подобрать к ней правильный ключик. Но как обычно, дьявол кроется в деталях. Их в биологической структуре человеческого организма превеликое множество.

— Набор мутаций, ответственных за возникновение рака, разный у разных людей. В одном случае надо подавлять одни белки, во втором — другие. Универсальной таблетки от рака никогда не создадут, потому как это едва ли возможно в принципе.

В настоящее время высокоэффективных средств от рака почти не существует. Только, возможно, по каким-то отдельным типам. В лечении хронического лимфоцитарного лейкоза есть более-менее эффективные препараты. По ряду типов рака на сегодня не существует сколько-нибудь приличных препаратов.

Чтобы создать эффективное лекарство, необходимо сперва вычленить мишень, ответственную за развитие болезни, а затем подобрать вещество, которое будет связываться с этой конкретной мишенью и блокировать вредоносные действия белка. Мало того, белки — это очень большие мишени со сложной структурой. И лекарство должно взаимодействовать именно с конкретным местом этой мишени, подходить к нему по множеству химических и физических параметров.

— Экспериментально структуры мишеней определяются, как правило, двумя подходами: рентгеноструктурным анализом и ядерно-магнитной спектроскопией. Многие белки, которые являются мишенями для лекарств, являются мембранными белками. Чтобы определить их структуру, надо их выделить и обеспечить мембранное окружение, так как в простом растворе белок приобретет уже иную структуру. Существуют огромные проблемы также и с кристаллизацией. А потому из огромного количества белков знание структуры получено у очень ограниченного числа.

Если повезло и ключик подошел к замку, то чаще всего этим ключиком подавляется взаимодействие дефектного белка с другими белками и болезнь излечивается. Но не стоит забывать, что любое вмешательство в работу организма на столь глубоком уровне может повлечь за собой череду изменений, способных вылиться в довольно тяжелые побочные эффекты.

В группе Валерия Вересова давно занимаются разработкой подавителей (ингибиторов) антиапоптотических белков, которые способствуют развитию рака. И про побочные эффекты знают по опыту своей работы.

— Как и многие другие дефектные клетки, раковые клетки получают сигнал на уничтожение (апоптоз), однако они не уничтожаются. Причина — практически во всех раковых клетках имеет место повышенная экспрессия антиапоптотических белков семейств Bcl-2, ответственных за подавление апоптоза — нормальной клеточной гибели. Было разработано достаточно много ингибиторов (подавителей) этих белков.

Чтобы излечить рак, надо подавить всю группу таких белков (их около пяти), но они в разной степени допускают их таргетирование, а таргетирование часто сопряжено с серьезными побочными эффектами. Так, казалось, что очень мощные ингибиторы белка Bcl-xL имеют побочный эффект, так как этот белок играет важнейшую роль в формировании тромбоцитов. Убивая его, мы разжижаем кровь. Начинаются сильные кровотечения. Это серьезный побочный эффект. Пока эту проблему не удалось преодолеть, хотя и есть попытки использовать ингибиторы в связке с препаратами, которые препятствуют разжижению крови.

Как ищут лекарство для мишени

В мире сегодня существует два направления поиска эффективных лекарственных соединений — тех самых ключиков к мишеням. Это компьютерный дизайн и высокопропускной скрининг. Последний вариант очень дорогой.

— Установок роботизированного высокопропускного скрининга нет в Беларуси и до недавнего времени не было даже в России. Метод заключается в том, что сотни тысяч кандидатов на лекарство добавляют в условные пробирки, где находится тестовая система. Взаимодействие с этой системой регистрируется различными детекторами. Это очень долговременный и дорогой процесс. Такие установки стоят миллионы долларов. Их использование могут позволить себе только богатые фармацевтические компании. К тому же подход не очень приспособлен для поиска таргетных препаратов.

С другой стороны, существует компьютерный дизайн лекарств. На фармацевтическом рынке примерно 18% препаратов разработаны с применением компьютерных подходов. Эти 18%, по словам Валерия Вересова, лучшие препараты в своих направлениях. Так называемый золотой стандарт лекарств.

— Один из первых этапов компьютерного дизайна лекарств — это виртуальный скрининг. Существует ряд коммерческих и бесплатных библиотек химических соединений. И мы тестируем эти соединения на эффективность связывания с мишенью. Таких соединений миллионы. Из миллионов путем виртуальной проверки выбирается ряд наиболее перспективных, из которых уже выбираются лидерные соединения, демонстрирующее наиболее эффективное связывание с мишенью.

После этого начинается компьютерный докинг, во время которого моделируется связывание с мишенью с учетом всех возможных факторов. В конце концов из этих оптимизированных соединений выбирается ряд веществ для скрининга в реальных условиях, сначала на животных (так называемые доклинические исследования), а потом, если они оказались успешными в смысле эффективности и безопасности, их подвергают клиническому тестированию на людях.

Иногда время разработки нового лекарства растягивается на 10—15 лет. Поиск, синтез веществ и доклинические испытания могут уложиться в шесть лет. А вот стадия клинических испытаний может затянуться на длительный период. Компьютерная разработка сокращает и сроки, и стоимость, и риски неудачного поиска. Правда, для компьютерного дизайна нужны значительные вычислительные мощности. На начальной стадии прикидок подойдет и компьютер средней мощности, но зачастую на последующих стадиях используются суперкомпьютеры.

В результате из сотен тысяч кандидатов к доклиническим и клиническим испытаниям через это сито доходят единицы. Единицы, у которых могут быть побочные эффекты, недопустимые для человека. И это риск, который трудно исключить.

Но компьютерный дизайн не ограничивается лишь скринингом и поиском соединений. Если полученный кандидат не может выйти на рынок из-за каких-либо серьезных побочных эффектов, то с помощью поиска по химической структуре можно попытаться отыскать близкое соединение, которое будет лечить так же, но без ярко выраженных негативных свойств.

Кто не рискует

— В доклинические и клинические испытания требуются достаточно серьезные финансовые вложения, которые в Беларуси поступают через госпрограммы. Но по условиям этих госпрограмм очень часто требуется, чтобы освоение средств и получение прибыли заняли не больше трех лет.

То есть через три года после старта исследований мы уже должны начать продавать лекарство. Во всем мире разработка препаратов идет 10 лет, у нас требуют за три года пройти все этапы.

Мы тебе даем деньги, и ты должен пробежать стометровку за 5 секунд. Не пробежишь, мы эти деньги забираем.

Валерий Вересов ссылается на российский опыт разработки лекарства. На синтез и доклинические испытания, по его словам, фондом «Сколково» выделяется около $1 млн, еще миллион идет на клинические испытания. Но, что самое важное, фонд допускает фактор риска и понимает, что лекарство может оказаться неэффективным.

— У нас по госпрограмме финансирование в несколько раз меньше, а также требование эти деньги вернуть, если лекарство создать не удалось. Но фармацевтическая отрасль крайне рисковая, особенно в фазе перехода от доклинических испытаний к клинике. Физиология грызунов и человека ведь сильно отличаются. И если лекарство демонстрирует высокую эффективность и безопасность на мышах, убивает опухоль и не демонстрирует побочных эффектов, то далеко не факт, что так же эффективно оно будет действовать применительно к человеку.

Валерий Вересов сетует как на сроки, так и на отсутствие права на ошибку. По его словам, когда ты имеешь дело с дженериками то повторяешь все, что уже было сделано на Западе, выполняя последовательность операций, ты обязательно добьешься успеха. И в случае неудачи с дженериками человека можно обвинить, что он сработал неэффективно. Но в разработке инновационных препаратов всегда существует большой риск, научно обоснованный риск.

— У нас рисковать не любят, ссылаясь на то, что мы маленькая и бедная страна. Но как показывает пример маленьких стран наподобие Швейцарии и Венгрии, создавать инновационный продукт это не мешает, а эффект от одного инновационного препарата может быть крайне заметным. Компания Novartis в конце девяностых создала препарат иматиниб для лечения хронического миелолейкоза. По всем противораковым препаратам это один из наиболее эффективных. Благодаря нему были спасены тысячи жизней. За 12 лет выручка от его продажи составила десятки миллиардов долларов. Только за счет одного инновационного препарата страна может стать процветающей.

Сейчас, как правило, когда срок действия лицензии на препарат истекает, в мире уже существуют его аналоги. Выпускать их дешевле, так как не надо вкладываться в разработку и продвижение. Однако и норма прибыли на порядки меньше: если на инновационном лекарственном препарате норма прибыли доходит до 1000%, то на дженериках хорошо, если норма прибыли равна 30—50%. Собственно, так обстоят дела со всеми дженериками, которые в том числе производятся и в Беларуси, и в Индии, и в Китае. Как поясняет Валерий Вересов, стоимость рабочей силы в этих странах существенно ниже, чем у нас, а потому конечный продукт у них стоит дешевле.

— Рано или поздно Беларусь вступит во Всемирную торговую организацию. И все предприятия, выпускающие дженерики, просто лягут, не выдержав конкуренции с аналогами из Индии, Китая или Камбоджи. Надо думать об этом уже сейчас, переключаясь на разработку инновационных препаратов. Надо начинать осваивать эти технологии и вкладывать большие деньги в инновации.

Читайте также:

инфракрасный, лобный/бесконтактный способ измерения, результат: 3 секунды, память: 30 измерений
инфракрасный, лобный/бесконтактный способ измерения, результат: 3 секунды, память: с указанием времени/30 измерений
инфракрасный, бесконтактный способ измерения, результат: 1 секунда, память: 32 измерения

Какая-то дичь на нашем Telegram-канале

Быстрая связь с редакцией: читайте паблик-чат Onliner и пишите нам в Viber!

Перепечатка текста и фотографий Onliner.by запрещена без разрешения редакции. nak@onliner.by

Автор: Виталий Олехнович. Фото: Влад Борисевич